Inflammation, smørsyre og genetisk sårbarhed er nøgleord, når vi snakker tarmbakteriers betydning for udviklingen af åreforkalkning. En af verdens førende forskere i tarmbakterier giver en status på emnet.
– Kroppens egne bakterier i tarmen spiller formodentlig ind som en medvirkende faktor til åreforkalkning helt fra ungdommen af og op til 60-70-års alderen, hvor åreforkalkningen kan begynde at give symptomer.
Det vurderer professor Oluf Borbye Pedersen, der her giver en status på hvad tarmbakterier betyder for udviklingen af åreforkalkning. Han er en af verdens førende forskere i sundhedsfremmende tarmbakterier og forskningsleder ved Novo Nordisk Fondens Metabolismecenter på Københavns Universitet.
Hvordan vi behandler kroppens egne bakterier i tarmen, har med andre ord sandsynligvis betydning for udviklingen af åreforkalkning allerede fra vi er helt unge. Sammen med andre miljøfaktorer og såkaldte ’programmeringsfejl’ i vores gener, er det med til at bestemme, om vi bliver syge (se også faktaboks).
– Med vores forskning arbejder vi ud fra den hypotese, at mange folkesygdomme skyldes et komplekst samspil af genetisk sårbarhed – som er en slags programmeringsfejl i vores gener – og flere forskellige faktorer i vores miljø, ikke mindst vores livsstil, siger Oluf Borbye Pedersen.
– Vi er alle sammen genetisk sårbare – eller disponerede – for mange af de hyppigt forekommende sygdomme, som vi derved har risiko for at udvikle over tid. I dag ved vi, at folkesygdommene er polygene, hvilket vil sige, at den genetiske sårbarhed kan være fordelt over mange steder i det enkelte menneskes arvemasse – i nogle tilfælde flere hundrede steder, forklarer han.
Med polygen menes her, at sygdommene ikke skyldes ét specifikt gen, men derimod er forårsaget af et samspil mellem adskillige gener, der har betydning for udvikling af sygdommene sammen med livsstil- og andre miljøfaktorer.
Kan både aktivere og beskytte mod sygdom
Det, vi spiser, har stor betydning for sammensætningen af de hundredvis af forskellige tarmbakterier ethvert menneske har i sine tarme, kaldet tarmmikrobiota, som både kan aktivere og beskytte den genetiske sårbarhed.
– Så længe tarmmikrobiotaen er i balance, fordi vi spiser fornuftigt, antager vi, at den producerer eller modificerer rigtig mange forskellige molekyler, der har en beskyttende virkning i forhold til vores genetiske sårbarheder, så vi ikke udvikler sygdommene, siger Oluf Borbye Pedersen.
– Men når tarmmikrobiotaen i længere tid har været ude af balance, for eksempel på grund af dårlig kost eller kroniske infektioner, skifter den til at producere nogle uheldige molekyler, der efter en årrække kan være med til at aktivere de mest udtalte genetiske sårbarheder hos det enkelte menneske og resultere i sygdom, forklarer han.
Tarmens bakterier danner proteiner, neurotransmittere og proinflammatoriske (betændelsesskabende) molekyler, der går ind og påvirker vores immunsystem, nervesystem og endokrine system og på den måde påvirker vores sundhed og risiko for sygdomsudvikling.
Animalsk fedt kan fremme inflammation
Der ser altså ud til at være meget at hente ved en sund tarmmikrobiota. Oluf Borbye Pedersen forklarer hvad der kendetegner en usund tarmmikrobiota, og hvordan den muligvis kan være med til at udvikle åreforkalkning.
– Groft sagt er der to ting, der kendetegner en ubalance i tarmmikrobiota, og som vi ser i forbindelse med mange kroniske sygdomme inklusiv ved åreforkalkning: en nedsat mangfoldighed af bakteriearter og at en ubalance i mikrobiota fremmer inflammation i tarmen og i andre dele af kroppen.
En stor mangfoldighed af sunde bakteriearter – det vil sige mange forskellige arter – giver en sund mikrobiota, fordi der er mange om buddet til at producere gavnlige stoffer og stimulere og vedligeholde det vigtige forsvar mod sygdomsfremkaldende bakterier.
Inflammationen opstår ved, at mikrobiota frigiver nogle molekyler, der stimulerer immunsystemet til at sætte et immunrespons i gang og derved skaber en svag inflammation i kroppen. Det kaldes også steril betændelse, fordi der ikke er tale om en egentlig bakterieinfektion.
– Her ser det især ud til at være fedtholdigt mad fra dyr, der øger væksten og dermed antallet af de bakteriearter, der fremkalder en inflammation i kroppen, mens grøntsager har den modsatte virkning, siger Oluf Borbye Pedersen.
– Inflammationen bliver blandt andet skabt af forskellige gram-negative bakteriearter. De har en cellevæg af såkaldte lipopolysakkarider (LPS), som frigives, når de dør. LPS stimulerer immunforsvaret til at danne cytokiner, der er signalmolekyler, hvoraf nogle kan skabe inflammation i kroppens væv, forklarer Oluf Borbye Pedersen.
Det kan medvirke til udvikling af insulinresistens, som hos nogle mennesker er en risikotilstand for senere udvikling af type 2 diabetes, forhøjet blodtryk og åreforkalkningssygdomme.
TMAO – en kontroversiel risikofaktor
Et af de helt store emner i forbindelse med tarmbakterier og åreforkalkning er tri-methyl-amin-oxid, TMAO. Kød fra firbenede dyr indeholder L-carnitin, der af bestemte tarmbakteriearter bliver omdannet til tri-methyl-amin, TMA, der igen bliver oxideret til TMAO i leveren.
– TMAO forandrer kolesterolmetabolismen i leveren, tarmene og i pulsårernes vægge. Når TMAO er tilstede i øgede koncentrationer, sker der en øget deponering og samtidigt en nedsat fjernelse af kolesterol i nogle af blodårernes celler. Den samme proces med tarmbakteriers medvirken kan finde sted ud fra cholin, forklarer Oluf Borbye Pedersen og fortæller, at den mekanistiske viden om TMAO’s virkning primært er baseret på musestudier.
Cholin findes i en lang række fødevarer blandt andet æg, kød, fisk og skaldyr. Oluf Borbye Pedersen påpeger det paradoks, at de forskellige fødekilder til TMAO ikke helt passer ind i vores billede af hjerte-kar-sygdomme og kost.
-Eksperimentelle og epidemiologiske studier viser, at for eksempel fisk og skaldyr indeholder både frit TMAO og store mængder fosfatidylcholin, cholin og carnitin, og det paradoksale er, at indtag af fisk beskytter mod udvikling af hjertesygdom ud over det, som kan forklares ved indholdet af omega-3 fedtsyrer, siger han.
– De TMA-dannende bakteriearter spiller formodentlig en rolle i udvikling af hjertekarsygdom, men om TMAO er årsag til hjertekarsygdom eller blot en biomarkør, er i øjeblikket helt uafklaret.
Selvom TMAO-teorien er interessant, vurderer Oluf Borbye Pedersen, at der er god grund til at være kritisk overfor den.
– Vi er stadigvæk i et vadested i forhold til TMAO. Teorien underbygges af en meta-analyse foretaget i 2017, der viste, at forhøjet TMAO i blodet er forbundet med en 23% øget risiko for kardiovaskulære hændelser og 55% øget risiko for død. Men forskellige forskergrupper, inklusiv min egen, har prøvet at gentage det, og det kniber med at validere fundene.
Forgrenede aminosyrer og smørsyre påvirker insulinresistens
Tarmmikrobiomet er også involveret i regulering af insulinfølsomheden, hvor en nedsat insulinfølsomhed medvirker til at udvikle type-2 diabetes og dermed åreforkalkning.
Insulinfølsomheden kan påvirkes i både positiv og negativ retning af tarmmikrobiomet, og her kan vi være med til at skubbe insulinfølsomheden i en gunstig retning ved at spise rigelige mængder af kostfibre fra grove grøntsager og fuldkorn, der påvirker mikrobiotaen til at producere kortkædede fede syrer.
– En sund tarmmikrobiota producerer kortkædede fede syrer, herunder smørsyre, aceteddikesyre og propionsyre, og især smørsyre er med til at øge insulinfølsomheden, specielt i leveren, siger Oluf Borbye Pedersen. De kortkædede fede syrer virker også gavnligt ved at holde tarmslimhinden sund og virke inflammationsdæmpende. Til gengæld er de såkaldte forgrenede aminosyrer med til at nedsætte insulinfølsomheden.
– Insulinresistente mennesker har vist sig at have en øget forekomst af bestemte bakteriearter, der producerer forgrenede aminosyrer som for eksempel valin og isovalin. Der er mange måder, hvorpå insulinfølsomheden kan påvirkes, og forgrenede aminosyrer er blot ét eksempel på molekyler, der kan nedsætte insulinfølsomheden.”
Involveret i blodtryksregulering
Endelig ser tarmmikrobiota ud til at være involveret i reguleringen af blodtrykket. Oluf Borbye Pedersen opsummerer:
– Mikrobiotaen er formentlig involveret i reguleringen af blodtrykket på forskellig vis, for eksempel ved at smørsyre og andre af de kortkædede fedtsyrer, bakterierne producerer, påvirker neuroner i hjernen til at sænke blodtrykket.
Tarmmikrobiotaens indvirkning på regulering af blodtrykket er et komplekst område med mange forskellige foreslåede hypoteser. De fleste studier på området er mekanistiske studier udført i dyremodeller, og der mangler grundlæggende viden fra både dyremodeller og humanstudier, der kan slå nogle af hypoteserne mere fast.
Oluf Borbyes råd: Spis grønt og varieret
På spørgsmålet om hvilken bakteriesammensætning, der kan give en sund og hjertevenlig tarmmikrobiota, er Oluf Borbye Pedersen meget tilbageholdende.
– Det er der mig bekendt ingen, der kan sige noget om. Det er noget, vi, og mange andre forskere, arbejder meget med i de her år – at forholde os til hvordan vi definerer en sund tarmmikrobiota. Mikrobiotaen er unik, og der er ikke to mennesker, der har den samme sammensætning, så det er en svær opgave, – siger han og uddyber:
– For eksempel har man forsøgt at lave interventionsstudier, hvor man har givet smørsyrebakterier i forskellige doser, men det har ingen virkning haft, og det siger lidt om kompleksiteten i det her.
Oluf Borbye Pedersen forklarer hvad man stiller op, hvis man gerne vil spise sig til en sund og balanceret tarmmikrobiota:
– Jeg vil råde til, at man følger de officielle kostråd fra Fødevarestyrelsen, og hvis du spørger mig direkte, lægger jeg vægt på det grønne køkken, men det er ligeså meget en personlig holdning. Hvis jeg ser evolutionært på det, vil jeg råde til at spise varieret, fordi vores biologi er udviklet på baggrund af, at vi har været tvunget til at spise mange forskellige slags mad for at overleve som art.
Studier skal sige noget om hønen eller ægget
Oluf Borbye Pedersen understreger, at vi er på nybegynderstadiet med vores viden om tarmbakterier og sygdomsudvikling. Især mangler der interventionsstudier, hvor forsøgspersoner i et randomiseret kontrolleret forsøg bliver udsat for en intervention, som man måler effekten af.
– Der er foretaget mange observationelle studier, men for at komme videre med henblik på at finde ud af hvad der er årsag og virkning – hønen eller ægget – er der behov for interventioner og mekanistiske eksperimenter for eksempel i mus, forklarer han.
I et observationsstudie observerer man større grupper af mennesker med bestemte karakteristika, for eksempel åreforkalkning, og holder dem op mod en kontrolgruppe for at se, om sygdommen hænger sammen med bestemte bakterier i tarmen.
– For åreforkalkning findes omkring 5-6 observationsstudier, der viser, at mennesker med forskellige grader af åreforkalkning i hjertet eller i pulsårene i hjerne eller ben har ændringer i deres tarmmikrobiota-profil, når de sammenlignes med raske mennesker, siger Oluf Borbye Pedersen.
Problemet er blot, at raske kontroller ikke er brugbare som sammenligning, fordi hjertesyge ofte har ledsagersygdomme som type 2 diabetes eller for højt blodtryk. Vi mangler derfor observationsstudier, hvor personerne i kontrolgruppen matches med observationsgruppen i forhold til ledsagersygdommene.
Observationelle studier kan dog ikke sige noget om årsag og virkning: Hvorvidt en sygdom er forårsaget af mikrobiota eller om mikrobiota er et resultat af sygdommen.
– Derfor laver vi mekanistiske studier med mus, hvor vi overfører afføring fra mennesker til mus for at se, om de udvikler forskellige sygdomme. Men det er vigtigt, at de studier bliver underbygget af interventionsstudier med mennesker.
Oluf Borbye Pedersen er selv involveret i et stort europæisk forskningsprojekt om tarmmikrobiomet og hjertekarsygdomme, der bliver offentliggjort om et par år – mere vil han ikke fortælle.
Oluf Borbye Pedersens råd til en sund tarmmikrobiota: Hold dig til de officielle kostråd og find din egen madkultur indenfor de rammer
Overvej at spise mere af
• Alle slags grøntsager
• Alle slags bær
• Fjerkræ
• Fisk og Skaldyr
• Kartofler og fuldkornsbrød bagt af havre, ris, hirse, boghvede, quinoa
• Avocado, mandler, nødder
• Surmælksprodukter og ost
Overvej at begrænse
• Fed mad (animalske fedtstoffer)
• Kød fra firbenede dyr
• Kager, slik, sukkerholdige mad- og drikkevarer som fx sodavand,
• Kunstige sødemidler
Glem ikke at drikke 2 liter vand om dagen og at dyrke daglig motion. Tilstræb afføring 2-3 gange dagligt.
Kilde: Oluf Borbye Pedersen, foredrag
Læs mere:
Review generelt om emnet: The human intestinal microbiome in health and disease (NEJM 2016)
Viewpoint generelt om emnet: The microbiome and risk for atherosclerosis (JAMA 2018)
Mekanistisk tværsnitsstudie om forgrenede aminosyrer: Human gut microbes impact host serum metabolome and insulin sensitivity (Nature 2016)
Meta-analyse om TMAO: “Circulating trimethylamine N-oxide and the risk of cardiovascular diseases: a systematic review and meta-analysis of 11 prospective cohort studies” (JCMM 2017).