Støtter din virksomhed Børn og medfødt hjertesygdom, går jeres støtte bl.a. til nedentstående forskningsprojekt.
Titel: Koordinering af TGFbeta signalering under udvikling og misdannelse af hjertet
Projektet forventes at være færdigt: 31-07-2022
Baggrund, formål og metode
Medfødt hjertemisdannelse ses hos næsten 1 % af alle nyfødte. Årsagerne til medfødt hjertemisdannelse skyldes forstyrrelser i de komplekse molekylære mekanismer som styrer hjertets udvikling. Det såkaldte transforming growthfactor beta (TGFbeta) cellesignalerings netværk regulerer bla. udviklingen af hjerteklapperne, hjertets muskulatur og de store kar. TGFbeta signalering koordineres via det primære cilium, en cellulær antenne som er vigtig for kommunikation med omgivelserne. Mutationer i gener som koder for vigtige komponenter i TGFbeta signalering kan føre til medfødt hjertemisdannelse, herunder mutation af generne TAB2 og SMURF1.
I dette projekt ønsker vi at undersøge hvorledes TGFbeta signalering koordineres via det primære cilium under hjertets udvikling. Specifikt vil vi undersøge hvilken rolle TAB2 og SMURF1 spiller for TGFbeta signalering.
Zebrafisk er på verdensplan en meget anerkendt dyremodel til at studere hjerteudvikling. Et par zebrafisk lægger mange æg, som er gennemsigtige og udvikles udenfor moderen. Det er således ikke nødvendigt at slå moderen ihjel for at studere larverne og larvernes organudvikling kan følges i ”real time” vha. et mikroskop. Desuden er der udviklet en stor mængde af transgene fiskelinier hvor bestemte celletyper eller væv udtrykker fluorescerende proteiner, hvilket giver mulighed for at lave meget avancerede undersøgelser af larverne under udviklingen.
I projektet vil vi benytte of af CRISPR teknikken til at generere zebrafisk mutanter som mangler vigtige komponenter i TGFbeta signaleringsnetværket, herunder TAB2 og SMURF1. Vi vil undersøge hjerteudviklingen i mutanterne vha. ”live-imaging” mikroskopi, og vi vil benytte transgene fiskelinier til at studere hjerteudviklingen i detaljer, herunder hvilke hjertestamceller som påvirkes af mutationerne og hvorledes signalering via det primære cilum er påvirket på forskellige stadier af hjerteudviklingen. Desuden vil vi identificere hvilke andre signaleringsnetværk som påvirkes når TGFbeta signalering dysreguleres. Resultater fra eksperimenter med fisk vil blive underbygget og studeret i detaljer vha. eksperimenter med stamcelle modeller.
Betydning
Projektet omhandler grundforskning og vil næppe få direkte betydning for patienterne. Men projektet vil tilføre et vigtigt bidrag til vores viden om de processer som er involveret i medfødt hjertemisdannelse. Mere viden om de basale sygdoms-processer er nødvendig for at vi også fremover kan forbedre behandlingstilbuddene til børn og voksne med medfødt hjertemisdannelse.
Ny viden
Projektet vil føre til ny basal viden om de molekylære processer som styrer udviklingen af hjerteklapperne, hjertemuskulaturen og de store blodkar. Vi ved at dysregulering af processerne, f.eks på grund af genmutationer, kan føre til medfødt hjertemisdannelse, men da de embryonale mekanismer er meget komplekse, er den nuværende viden meget mangelfuld.
Projektet vil også afdække basale mekanismer som regulerer differentiering af stamceller til kardiomyocytter, og kan således også bidrage med ny viden af betydning for udvikling af stamcelle baseret behandling af hjerteinfarkt.